Coronakoll i Region Stockholm

Håll dig uppdaterad på det senaste. Börja varje arbetspass här.

7/31/2021

Region Stockholm_RGB

Janusmed fosterpåverkan

Janusmed fosterpåverkan – Nordimet

Janusmed fosterpåverkan tillhandahåller bedömningar av eventuella risker för fostret, när en gravid kvinna använder olika läkemedel. Observera att texterna är generella, och att en bedömning måste göras i varje enskilt fall. Om du inte är medicinskt utbildad, läs först vår information för patienter och allmänhet.

För att komma till startsidan för Janusmed fosterpåverkan och för att göra sökningar klicka här.

Tillbaka till index
3 3
3 3

Metotrexat

Metotrexat

Klass: 3

Produkter

Ebetrex, Emthexate, Injexate, Jylamvo, Maxtrex, Metex, ......

Ebetrex, Emthexate, Injexate, Jylamvo, Maxtrex, Metex, Methotrexat, Methotrexat "Lederle", Methotrexat Pfizer, Methotrexat-Teva onco, Methotrexate Ebewe, Methotrexate Orion, Methotrexate Orion Pharma, Methotrexate Paranova, Methotrexate Pfizer, Methotrexate Sandoz, Methotrexate Teva, Metoject, Metojectpen, Metotab, Nordimet
ATC-Koder

L01BA01, L04AX03

L01BA01, L04AX03
Substanser

metotrexat, metotrexatdinatrium

metotrexat, metotrexatdinatrium
Bedömning

Behandling med höga doser metotrexat, t.ex. vid malignitet, under första trimestern innebär en väsentlig risk för fosterskador och ska undvikas. Om sådan exponering skett i tidig graviditet skall patienten remitteras till specialist med särskild erfarenhet av liknande problem för en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning. Vid behandling med metotrexat som immunsuppressivt medel är dosen ofta lägre och risken för fosterpåverkan troligen mindre. Risk för fosterskada kan dock inte uteslutas och en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning bör även då föras.

Kvinnor i fertil ålder skall uppmanas att använda en säker preventivmetod under behandling med metotrexat. Graviditet som inträffat efter avslutad behandling med metotrexat är troligen inte förenad med några stora risker.

Behandling med höga doser metotrexat, t.ex. vid malignitet, under första trimestern innebär en väsentlig risk för fosterskador och ska undvikas. Om sådan exponering skett i tidig graviditet skall patienten remitteras till specialist med särskild erfarenhet av liknande problem för en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning. Vid behandling med metotrexat som immunsuppressivt medel är dosen ofta lägre och risken för fosterpåverkan troligen mindre. Risk för fosterskada kan dock inte uteslutas och en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning bör även då föras. Kvinnor i fertil ålder skall uppmanas att använda en säker preventivmetod under behandling med metotrexat. Graviditet som inträffat efter avslutad behandling med metotrexat är troligen inte förenad med några stora risker.
Bakgrund

Allmänt om cytostatika
Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväx......

# Allmänt om cytostatika Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväxt [1,2]. Cytostatikagruppen innehåller idag många typer av ämnen med skilda verkningsmekanismer som kan påverka fostret på olika sätt. Utvecklingen har gått från antimetaboliter och blockad av cofaktorer som vitaminer till dagens alltmer specifika blockad av för tumören nödvändiga mekanismer för reproduktion [1,3]. De senare är inte sällan IgG-antikroppar mot enzymer i reproduktionskedjan och kan transporteras över placentan framför allt under senare hälften av graviditeten. Vid behandling av maligna tumörer används ofta kombinationer av cytostatika med olika verkningsmekanism vilket försvårar riskbedömningen. De begränsade uppföljningar som finns av cytostatikabehandling under graviditet visar att det har gått bra för majoriteten av barnen [1,2]. De flesta har exponerats under andra och tredje trimestern. Man har dock sett en ökad förekomst av tillväxthämning, låg födelsevikt och dödföddhet. För en del cytostatika finns en ökad risk för fosterskador dokumenterad vid behandling i tidig graviditet [1,2].  Behandling av maligna tumörer i samband med graviditet bjuder på komplicerade överväganden och bör ske i samarbete mellan obstetriker, onkologer och neonatologer med speciell kunskap och erfarenhet av dessa frågeställningar. Om det är möjligt, bör behandling undvikas under graviditeten. Om kvinnan befinner sig i tidig graviditet kan denna avbrytas och i senare graviditet kan kvinnan förlösas, om omedelbar behandling är viktig för förbättrad prognos. Vissa cytostatika används också vid autoimmuna sjukdomar och efter organtransplantation. Ibland används då lägre doser än vid cancerbehandling, vilket också sannolikt innebär betydligt lägre risker för fostret. Tillräckligt med data saknas dock för att fastställa säkerheten vid lågdosbehandling [4,5]. Även i dessa fall bör graviditeten handläggas i samarbete med specialist med särskild kunskap och erfarenhet inom området. En del cytostatika kan även orsaka förändringar i arvsmassan hos könsceller, vilket teoretiskt skulle kunna påverka embryot om mannen använt läkemedlet vid spermacellsbildningen (från ca 3 månader före fram till befruktningen) eller kvinnan behandlats före graviditeten [6]. Av hittills gjorda begränsade uppföljningar verkar dock inte risken för missbildningar eller kromosomförändringar vara ökad efter sådan exponering [6-8]. Ställningstagande till eventuell genetisk undersökning av fostret bör göras i samråd med kliniskt-genetiskt laboratorium. Generellt rekommenderas både kvinnor och män att använda preventivmedel under och efter behandlingen, enligt rekommendationerna i Fass. En diskussion har också förts om cytostatika kan påverka fostret om det överförs via semen under ett samlag. Risken för detta är sannolikt ytterst liten [9,10]. # Data ur Medicinska födelseregistret I det svenska Medicinska födelseregistret finns 312 barn som exponerats för något cytostatikum i tidig graviditet. Av barnen hade åtta någon missbildningsdiagnos (mot 6-7 förväntade). Två av barnen hade ventrikelseptumdefekter, ett barn hade ett annat hjärtfel, två barn hade tarmatresier, ett barn hade hypospadi, ett barn hade hydronefros, och ett barn hade en pes ekvinovarus. Med dessa små antal går det inte att uttala sig om det finns någon ökad risk för missbildning efter cytostatikaanvändning, men man torde kunna utesluta att det finns en kraftig riskökning med de doser som använts. Dock var hela 55 av barnen för tidigt födda mot 19 förväntade. Det går inte att säga om detta samband beror på exponeringen, på den underliggande sjukdomen, eller på att man på maternell indikation valt att avsluta graviditeten före fullgången tid. Hela 15 barn (mot 8-9 förväntade) var små för tiden, och 11 barn (mot 4-5 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter. Även dessa fynd kan tänkas bero på såväl exponering som grundsjukdom. # Specifikt om metotrexat Metotrexat är en folsyraantagonist. De bäst dokumenterade fosterskadande effekterna av folsyraantagonister hänför sig till aminopterin, som användes som abortframkallande medel i USA. Grava skador sågs på barn som fötts efter misslyckade abortförsök med aminopterin [11,12]. Skadorna omfattade skalle, ansikte, hjärna – med ökad frekvens mental retardation hos överlevande barn – och extremiteter [12]. Också efter användning av metotrexat i hög dosering finns liknande skador väl dokumenterade [12,13,14,15]. Metotrexat ökar även risken för spontan abort [14]. Förutom vid behandling av malignitet används metotrexat som immunsuppressivt medel till exempel vid kronisk psoriasis och reumatoid artrit. Doseringen är då lägre och så är troligen också riskerna för fosterskada [14,16]. Även i de doserna ses dock en ökad risk för fosterskador och spontan abort [14,16] och enstaka fall av multipelt skadade barn finns beskrivna i litteraturen [17]. Det har även föreslagits att behandling med metotrexat skulle kunna ge ett tillstånd liknande det man kan se efter cyklofosfamid eller cytarabin: tillväxthämning, defekter i skallben samt reduktion av fingrar [18]. I det svenska Medicinska födelseregistret finns 46 barn vars mödrar uppgivit användning av metotrexat i tidig graviditet: Ett av barnen hade någon missbildningsdiagnos mot ett förväntat. Dock var hela 26 procent för tidigt födda (mot 6,1% förväntat), två barn var dödfödda, och sex barn (mot 1-2 förväntat) var små för tiden. Missbildningsrisken var således inte förhöjd, men det tycks finnas en ökad risk för tillväxthämning. Substansen kan även teoretiskt orsaka förändringar av arvsmassan hos könsceller, om exponering skett före graviditeten, men risken att detta skulle kunna orsaka fosterskador är liten. Ställningstagande till eventuell genetisk undersökning, bör ske i samråd med kliniskt-genetiskt laboratorium. Efter avslutad metotrexatbehandling av fertila kvinnor, bör graviditet för säkerhets skull undvikas tills normalt folsyrastatus uppnåtts.
Referenser
  1. Ngu SF, Ngan HY. Chemotherapy in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;33(0):86-101.
  2. Boere I, Lok C, Vandenbroucke T, Amant F. Cancer in pregnancy: safety and efficacy of systemic therapies. Curr Opin Oncol. 2017;29(5):328-334.
  3. Lambertini M, Peccatori FA, Azim HA. Targeted agents for cancer treatment during pregnancy. Cancer Treat Rev. 2015;41(4):301-9.
  4. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1101-10.
  5. United Kingdom Teratology Information Services (UKTIS). Methotrexate in pregnancy. 2016. Tillgänglig från: www.toxbase.com. Hämtad: 2018-06-15
  6. Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update. 2001;7(4):394-403.
  7. Haggar FA, Pereira G, Preen D, Holman CD, Einarsdottir K. Adverse obstetric and perinatal outcomes following treatment of adolescent and young adult cancer: a population-based cohort study. PLoS One. 2014;9(12):e113292.
  8. Dohle GR. Male infertility in cancer patients: Review of the literature. Int J Urol. 2010;17(4):327-31.
  9. Scialli AR, Bailey G, Beyer BK, Bøgh IB, Breslin WJ, Chen CL et al. Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus. Reprod Toxicol. 2015;58(0):213-21.
  10. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2005;74(2):119-31.
  11. Wheeler M, O´Meara P, Stanford M. Fetal methotrexate and misoprostol exposure: the past revisited. Teratology 2002;66:73-6.
  12. Schardein JL. Chemically Induced Birth Defects. Marcel Dekker Inc., New York and Basel. 1985.
  13. Briggs G, Freeman RK, Towers CV, Forinash AB. Drugs in pregnancy and lactation: A reference guide to fetal and neonatal risk. 11th ed; 2017.
  14. UKTIS. Methotrexate. UKTIS [www]. UKTIS. [updated 2016-04-01, cited 2020-05-28].
  15. Laila Nurmohamed, Myla E Moretti, Tal Schechter, Adrienne Einarson et al. Outcome following high-dose methotrexate in pregnancies misdiagnosed as ectopic. Am J Obstet Gynecol. 2011 Dec;205(6):533.e1-3.
  16. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1101-10.
  17. Nguyen C, Duhl AJ, Escallon CS, Blakemore KJ. Multiple anomalies in a fetus exposed to low-dose methotrexate in the first trimester. Obstet Gynecol 2002;99:599-602.
  18. Vaux KK, Kahole NC, Jones KL. Cyclophosphamide, methotrexate, and cytarabine embryopathy: is apoptosis the common pathway? Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol 2003;67:403-8.
Författare

Karin Källén och Birger Winbladh för Region Stockholm.

Karin Källén och Birger Winbladh för Region Stockholm.
Uppdaterat

Innehållet uppdaterat 9/22/2020
Uppgifterna från födelseregistret är hämtade 4/1/2020

Fasstexter
För patienter och allmänhet