Coronakoll i Region Stockholm

Håll dig uppdaterad på det senaste. Börja varje arbetspass här.

7/31/2021

Region Stockholm_RGB

Janusmed fosterpåverkan

Janusmed fosterpåverkan – Nivolumab

Janusmed fosterpåverkan tillhandahåller bedömningar av eventuella risker för fostret, när en gravid kvinna använder olika läkemedel. Observera att texterna är generella, och att en bedömning måste göras i varje enskilt fall. Om du inte är medicinskt utbildad, läs först vår information för patienter och allmänhet.

För att komma till startsidan för Janusmed fosterpåverkan och för att göra sökningar klicka här.

Tillbaka till index
3 3
3 3

Nivolumab

Nivolumab

Klass: 3

Produkter

OPDIVO

OPDIVO
ATC-Koder

L01XC, L01XC17

L01XC, L01XC17
Substanser

nivolumab

nivolumab
Bedömning

Nivolumab skall inte användas under graviditet, om detta är möjligt ur kvinnans synvinkel. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med nivolumab saknas. Djurstudier har visat på negativ fosterpåverkan. Om exponering skett under graviditet bör remittering ske till specialist för en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning. Kvinnor i fertil ålder skall uppmanas att använda en säker preventivmetod under behandling.

Nivolumab skall inte användas under graviditet, om detta är möjligt ur kvinnans synvinkel. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med nivolumab saknas. Djurstudier har visat på negativ fosterpåverkan. Om exponering skett under graviditet bör remittering ske till specialist för en diskussion om graviditetens fortsatta handläggning. Kvinnor i fertil ålder skall uppmanas att använda en säker preventivmetod under behandling.
Bakgrund

Allmänt om cytostatika
Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväxt [1,2].

Cytostatikagruppen innehåller idag många typer av ämnen med skilda verkningsmekanismer som kan påverka fostret på olika sätt. Utvecklingen har gått från antimetaboliter och blockad av cofaktorer som vitaminer till dagens alltmer specifika blockad av för tumören nödvändiga mekanismer för reproduktion [1,3]. De senare är inte sällan IgG-antikroppar mot enzymer......

# Allmänt om cytostatika Cytostatika bromsar celldelning och/eller celltillväxt och särskilt snabbt växande cellpopulationer som maligna tumörer, immunologiska systemet, epitel och liknande är känsligast. Därav följer att cytostatika potentiellt även kan störa fostrets utveckling och tillväxt [1,2]. Cytostatikagruppen innehåller idag många typer av ämnen med skilda verkningsmekanismer som kan påverka fostret på olika sätt. Utvecklingen har gått från antimetaboliter och blockad av cofaktorer som vitaminer till dagens alltmer specifika blockad av för tumören nödvändiga mekanismer för reproduktion [1,3]. De senare är inte sällan IgG-antikroppar mot enzymer i reproduktionskedjan och kan transporteras över placentan framför allt under senare hälften av graviditeten. Vid behandling av maligna tumörer används ofta kombinationer av cytostatika med olika verkningsmekanism vilket försvårar riskbedömningen. De begränsade uppföljningar som finns av cytostatikabehandling under graviditet visar att det har gått bra för majoriteten av barnen [1,2]. De flesta har exponerats under andra och tredje trimestern. Man har dock sett en ökad förekomst av tillväxthämning, låg födelsevikt och dödföddhet. För en del cytostatika finns en ökad risk för fosterskador dokumenterad vid behandling i tidig graviditet [1,2].  Behandling av maligna tumörer i samband med graviditet bjuder på komplicerade överväganden och bör ske i samarbete mellan obstetriker, onkologer och neonatologer med speciell kunskap och erfarenhet av dessa frågeställningar. Om det är möjligt, bör behandling undvikas under graviditeten. Om kvinnan befinner sig i tidig graviditet kan denna avbrytas och i senare graviditet kan kvinnan förlösas, om omedelbar behandling är viktig för förbättrad prognos. Vissa cytostatika används också vid autoimmuna sjukdomar och efter organtransplantation. Ibland används då lägre doser än vid cancerbehandling, vilket också sannolikt innebär betydligt lägre risker för fostret. Tillräckligt med data saknas dock för att fastställa säkerheten vid lågdosbehandling [4,5]. Även i dessa fall bör graviditeten handläggas i samarbete med specialist med särskild kunskap och erfarenhet inom området. En del cytostatika kan även orsaka förändringar i arvsmassan hos könsceller, vilket teoretiskt skulle kunna påverka embryot om mannen använt läkemedlet vid spermacellsbildningen (från ca 3 månader före fram till befruktningen) eller kvinnan behandlats före graviditeten [6]. Av hittills gjorda begränsade uppföljningar verkar dock inte risken för missbildningar eller kromosomförändringar vara ökad efter sådan exponering [6-8]. Ställningstagande till eventuell genetisk undersökning av fostret bör göras i samråd med kliniskt-genetiskt laboratorium. Generellt rekommenderas både kvinnor och män att använda preventivmedel under och efter behandlingen, enligt rekommendationerna i Fass. En diskussion har också förts om cytostatika kan påverka fostret om det överförs via semen under ett samlag. Risken för detta är sannolikt ytterst liten [9,10]. # Data ur Medicinska födelseregistret I det svenska Medicinska födelseregistret finns 312 barn som exponerats för något cytostatikum i tidig graviditet. Av barnen hade åtta någon missbildningsdiagnos (mot 6-7 förväntade). Två av barnen hade ventrikelseptumdefekter, ett barn hade ett annat hjärtfel, två barn hade tarmatresier, ett barn hade hypospadi, ett barn hade hydronefros, och ett barn hade en pes ekvinovarus. Med dessa små antal går det inte att uttala sig om det finns någon ökad risk för missbildning efter cytostatikaanvändning, men man torde kunna utesluta att det finns en kraftig riskökning med de doser som använts. Dock var hela 55 av barnen för tidigt födda mot 19 förväntade. Det går inte att säga om detta samband beror på exponeringen, på den underliggande sjukdomen, eller på att man på maternell indikation valt att avsluta graviditeten före fullgången tid. Hela 15 barn (mot 8-9 förväntade) var små för tiden, och 11 barn (mot 4-5 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter. Även dessa fynd kan tänkas bero på såväl exponering som grundsjukdom. # Specifikt om nivolumab Nivolumab är en human monoklonal antikropp av IgG4-typ som används vid olika cancerformer, bland annat malignt melanom. Läkemedlet potentierar T-cellernas immunsvar mot cancerceller genom att binda till proteinet programmerad-död-1-receptor (PD-1) som annars reglerar ner T-cellsaktiviteten [11,12]. Erfarenhet av behandling under graviditet saknas, förutom ett antal fallrapporter [13,14]. Dock kan inga säkra slutsatser dras ifrån dessa. Då nivolumab är en antikropp av IgG-typ skulle den kunna passera placentabarriären med den specifika transport för IgG som äger rum framförallt under andra och tredje trimestern [15]. Inverkan på PD-1-receptorn misstänks kunna störa moderns immuntolerans för fostret och kunna leda till ökad fosterförlust. Det är även möjligt att behandling med nivolumab kan ha långtidseffekter på barnets immunsystem [11,12]. I djurförsök på apor, har läkemedlet ökat både förlusten av foster i tredje trimestern och den neonatala dödligheten. De doser som användes i studien var dock betydligt högre än rekommenderad dos vid behandling. Några andra negativa effekter sågs inte, utan de överlevande fostren och avkommorna utvecklades normalt [11]. Om andra behandlingsalternativ finns, ska nivolumab inte användas under graviditet.
Referenser
  1. Ngu SF, Ngan HY. Chemotherapy in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2016;33(0):86-101.
  2. Boere I, Lok C, Vandenbroucke T, Amant F. Cancer in pregnancy: safety and efficacy of systemic therapies. Curr Opin Oncol. 2017;29(5):328-334.
  3. Lambertini M, Peccatori FA, Azim HA. Targeted agents for cancer treatment during pregnancy. Cancer Treat Rev. 2015;41(4):301-9.
  4. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1101-10.
  5. United Kingdom Teratology Information Services (UKTIS). Methotrexate in pregnancy. 2016. Tillgänglig från: www.toxbase.com. Hämtad: 2018-06-15
  6. Arnon J, Meirow D, Lewis-Roness H, Ornoy A. Genetic and teratogenic effects of cancer treatments on gametes and embryos. Hum Reprod Update. 2001;7(4):394-403.
  7. Haggar FA, Pereira G, Preen D, Holman CD, Einarsdottir K. Adverse obstetric and perinatal outcomes following treatment of adolescent and young adult cancer: a population-based cohort study. PLoS One. 2014;9(12):e113292.
  8. Dohle GR. Male infertility in cancer patients: Review of the literature. Int J Urol. 2010;17(4):327-31.
  9. Scialli AR, Bailey G, Beyer BK, Bøgh IB, Breslin WJ, Chen CL et al. Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus. Reprod Toxicol. 2015;58(0):213-21.
  10. Klemmt L, Scialli AR. The transport of chemicals in semen. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2005;74(2):119-31.
  11. EMA. OPDIVO. Assessment report 2015-04-23. https://goo.gl/PxOSzv
  12. Poulet FM, Wolf JJ, Herzyk DJ, DeGeorge JJ. An Evaluation of the Impact of PD-1 Pathway Blockade on Reproductive Safety of Therapeutic PD-1 Inhibitors. Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2016;107(2):108-19.
  13. Xu W, Moor RJ, Walpole ET, Atkinson VG. Pregnancy with successful foetal and maternal outcome in a melanoma patient treated with nivolumab in the first trimester: case report and review of the literature. Melanoma Res. 2019;29(3):333-337.
  14. Menzer C, Beedgen B, Rom J, Duffert CM, Volckmar AL, Sedlaczek O et al. Immunotherapy with ipilimumab plus nivolumab in a stage IV melanoma patient during pregnancy. Eur J Cancer. 2018;104:239-242.
  15. Simister NE. Placental transport of immunoglobulin G. Vaccine. 2003;21(24):3365-9.
Författare

Katarina Wide och Ulrika Nörby för Region Stockholm.

Katarina Wide och Ulrika Nörby för Region Stockholm.
Uppdaterat

Innehållet uppdaterat 10/2/2020
Uppgifterna från födelseregistret är hämtade 4/1/2020

Fasstexter
För patienter och allmänhet